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生物制造实验室

 

     上海交通大学生物制造研究室 (bioman.sjtu.edu.cn) 成立于 2004 年,目前隶属于微生物代谢国家重点实验室( life.sjtu.edu.cn/microbiology/ )。研究室负责人是李荣秀教授,实验室成员包括教师、博士后、博士研究生、硕士研究生和保障人员。

     从技术发展和市场发展趋势看,生物药发展下一波热点将是慢性病包括癌症、心脑血管疾病、自身免疫疾病的新型治疗性疫苗。从这波新型治疗性疫苗新药产品的基础理论和研究开发进度层面观察,上海交通大学李荣秀教授团队靶向慢性病的细胞免疫制剂和疫苗新药的研究开发工作与国际前沿水平同步。

李荣秀教授团队在生物制药领域经过30多年耕耘,发挥在生物分子识别和分子设计技术的国际优势,结合慢性病预防和治疗的社会需求,在深入解析免疫系统和癌症、心脑血管疾病、自身免疫疾病的机制和干预靶点的基础上,发展出来慢性病免疫治疗和治疗性疫苗设计、研发技术体系,对十余个靶点进行了细胞制剂和疫苗设计研发,获得的初步动物药效学数据和安全性数据十分有潜力。尤其是针对癌症病灶肿瘤细胞群体进化和多克隆异质性、转移性特点,提出了动态多维靶点精准治疗的先进医疗理念,有望对晚期癌症实现有效控制和治疗。

     核心技术已经进行了全球知识产权布局(针对低免疫原性蛋白的表位疫苗及其制法和用途,国际申请号, PCT/CN2014/077522, European Patent Application No. EP14797306.9,National Phase in USA Patent Application No.14/891351,申请号 2014102044589;构象表位疫苗和应用,申请号 2015105907359; 降低髓源抑制性细胞和调节性免疫细胞的重组疫苗制备及用途,申请号 201610028811.1)。同时布局了配套技术专利10多项。

 

     癌症每年夺走全球800万人, 我国近300万人的生命。团队设计的癌症免疫治疗细胞制剂和治疗性疫苗产品,能够增强癌症突变蛋白组的免疫原性,中短期能够以免疫细胞为载体,实现对癌症细胞的多层面联合治疗,提高癌症治疗有效率和治愈率。中长期按照新药途径进行研究开发,预期能够获得成系列的数十种预防和治疗癌症突变蛋白组靶向疫苗新药,开创癌症治疗和制药的产业领域,为人类健康长寿、经济社会发展作贡献。[癌症治疗性疫苗论文1. Cytotoxic T cell responses are enhanced by antigen design involving the presentation of MUC1 peptide on cholera toxin B subunit.Oncotarget 2015,6(33):34537-48. 2. Immunogenicity and efficacy of a rationally designed vaccine against vascular endothelial growth factor in mouse solid tumor models,Cancer Immunol Immunother,2016, doi:10.1007/s00262-016-1928-0; 免疫细胞过继治疗癌症 IL-15 signaling promotes adoptive effector T-cell survival and memory formation in irradiation-induced lymphopenia.Cell & Bioscience. 2016,6:30.;]

 

     类风湿性关节炎全世界患病率约为1%,全球治疗的支出仅以TNF-a为靶点的生物制剂就高达300多亿美元,是公共医疗体系和患者的沉重负担。团队已经完成了TNF-a中和表位疫苗、低毒结构域疫苗的设计和动物关节炎模型(CIA)进行治疗效果评价,显著延迟了关节炎发作、发病进程,有效降低滑膜炎症反应、软骨侵蚀、减少炎性细胞浸润,降低炎症指数、改善小鼠关节炎的临床症状,疗效能够维持长达6个月。研究结果发表在PLOS ONE科学期刊后, [A Rationally Designed TNF-α Epitope-Scaffold Immunogen Induces Sustained Antibody Response and Alleviates Collagen-Induced Arthritis in Mice.PLoS One 2016,11 (9):e0163080]. 论文发表一周内,即已被国际顶级自然科学期刊《风湿病免疫综述杂志Nature review rheumatology》以“Paving the way for TNF vaccines”为题在Innovation Research highlight版块进行了专门报道,点评为理念原创,国际领先[Paving the way for TNF vaccines,? Nature Reviews Rheumatology, 2016-10-13; doi:10.1038/nrrheum.2016.171]

     本项目也得到我国医药界专家的认同,经过国家“重大新药创制”专项专家组评审,获得了国家科技重大专项“重大新药创制”的支持(项目名称:TNF-α靶标治疗性疫苗的临床前研究,项目编号:2014ZX09101043-002)。

 

     发达国家和城市死于心脑血管疾病的人数占总死亡人数50%以上, 占用了60%以上的医疗资源。 通过文献研究选择了人凝血因子FXI为靶点,我们设计了一个靶向FXI的疫苗抗原, 免疫接种能有效打破小鼠针对FXI的免疫耐受,诱导产生抗小鼠FXI的抗体,并将小鼠血浆中FXI的凝血活性下调54%,活化凝血活酶时间(aPTT)比值升高22.4%,下腔静脉狭窄诱导的凝血反应和炎症反应均被抑制。肥胖小鼠免疫后,体重降低、腹部脂肪堆积减少、脂肪细胞减小,显著改善了肥胖导致的糖耐受迟钝、降低了血液总胆固醇含量和谷丙转氨酶活性。这些结果表明,FXI疫苗具有发展成为抗血栓、治疗肥胖、治疗代谢紊乱疾病的多功能治疗性疫苗新药。[Coagulation Factor XI vaccination: an alternative strategy to prevent thrombosis,Journal of thrombosis and haemostasis ,2016, 2016-Nov-4,MEDLINE:27813324]。

 

     目前,除癌症免疫治疗领域的公司、医院和科研实验室外,非传染性疾病的免疫治疗和治疗性疫苗研究实验室国际上约有5个。发展采用的技术水平大部分照搬了传染病疫苗设计模式,即将靶标多肽、蛋白通过化学方法偶联至常用的疫苗载体蛋白包括白喉毒素(diphtheria toxoid,DT)及其突变灭活蛋白CRM197、破伤风类毒素(tetanus toxoid,TT)、病毒样颗粒(virus like particles,VLPs)和匙孔血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin,KLH)。再用甲醛灭活降低靶标多肽、蛋白的生物活性带来的毒性。这种技术策略改变破坏了靶标多肽、蛋白天然空间结构域,从而影响了它的免疫原性。构象表位难以维持、偶联成分复杂,不利于质量控制,也影响最终疫苗成药性;

 

    核心技术专利:

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  • 构象表位疫苗和应用,申请号 2015105907359
  • 降低髓源抑制性细胞和调节性免疫细胞的重组疫苗制备及用途,申请号 201610028811.1
  • 针对低免疫原性蛋白的表位疫苗及其制法和用途,申请号 2014102044589
  • EPITOPE VACCINE FOR LOW IMMUNOGENIC PROTEIN AND PREPARING METHOD AND USAGE THEREOF,PCT/CN2014/077522,WIPO Patent Application WO/2014/183649,European Patent Application No. EP14797306.9,US Patent Application No.14/891351

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   承担过的国家重大重点项目

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  • 项目名称:“生物技术药物规模化仿生亲和纯化技术制备平台”(项目编号:2002AA2Z345E );项目来源:科技部863.
  • 项目名称:“生物技术药物规模化仿生亲和纯化技术制备平台”(项目编号:2004AA2Z3805);项目来源:国家科技重大专项(重大新药创制专项)。
  • 项目名称:人工纳米生物机器构筑与生物医学应用的基础研究 课题名称:“人工纳米生物DNA 复制机器”和“人工纳米生物传感机器”的调试、运行和若干应用 (课题编号:2007CB936004); 科学技术部重大科学研究计划。
    项目名称:“生物技术新药中试放大与分离纯化技术平台”(项目编号:2009ZX09306-008);项目来源:国家科技重大专项(重大新药创制专项)。
  • 项目名称:“TNF-α靶标治疗性疫苗的临床前研究”(项目编号:2014ZX09101043-002); 项目来源:国家科技重大专项(重大新药创制专项)。

 

 

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